[00:00.00]90听音乐网 www.90T8.com [00:00.26]你好， [00:00.86]欢迎每天听本书。 [00:02.58]本期音频为你解读的是10亿美元分子， [00:06.33]副标题是追寻完美药物。 [00:09.36]这是一本商业传记， [00:11.20]讲述了一个经典的美国式创业故事。 [00:14.08]一家名为福泰制药的小公司， [00:16.93]从只有十几个研究人员的创业团队起步， [00:20.14]只花两年半时间就在纳斯达克IPO上市， [00:23.74]成为美国医药界的一匹现象级黑马。 [00:27.50]说明十亿美元分子是什么意思呢？ [00:31.28]一种药物就是一种特定的化学分子， [00:34.65]而一款畅销药每年能获得10亿美元的销售额。 [00:39.16]福泰创业团队的目标就是要推出自己的10亿美元分子。 [00:44.54]这个团队是一群不折不扣的科学精英。 [00:48.58]创始人乔舒亚伯格， [00:50.51]哈佛大学化学博士， [00:52.28]天才的科学家， [00:53.72]35岁时就成为药业巨头默沙东的高级研发主管， [00:58.40]获得过17项专利。 [01:00.42]除了博格， [01:01.60]其他20名研究人员也全部拥有美国名校博士学位， [01:05.83]其中有10名资深科学家在各自的科研领域做出过突出成绩。 [01:11.84]你可能会认为， [01:13.02]这样一支科学精英团队创业之路应该是很容易的。 [01:17.52]其实不然， [01:18.82]跟其他行业相比， [01:20.14]医药创业企业要面对更大的不确定性。 [01:23.98]在制药界， [01:25.13]平均每10个研发项目最后只能成功一个。 [01:28.70]一款新药从实验室研发到最终上市， [01:31.79]平均要超过10年时间， [01:33.65]投入超过2.5亿美元。 [01:36.14]也就是说， [01:37.26]医药创业企业很可能在10年时间里， [01:40.23]既没有任何产品， [01:41.46]也没有任何收入， [01:42.84]同时还要以很快的速度烧钱。 [01:45.76]书里列了一个数据， [01:47.33]福泰创立的前6个月每周开销超过10万美元， [01:51.32]一年后这个速度还会翻倍。 [01:53.54]怎样在钱烧光之前找到下一笔资金？ [01:57.24]怎样尽可能谨慎的选择研发项目？ [02:00.33]当项目进展不顺利时， [02:01.89]是及时止损呢， [02:03.45]还是继续投入？ [02:05.26]在持续的挫败中， [02:06.83]该怎样鼓舞团队士气？ [02:09.46]所有这些， [02:10.51]都是初创时期的福泰必须解答的问题。 [02:14.14]本书作者叫巴里沃斯， [02:16.30]是美国知名记者， [02:17.75]写过多本重量级纪实文学作品， [02:20.24]这本书是他的代表作。 [02:22.48]这本书与一般传记最大的区别是， [02:25.28]它不是一本回忆录， [02:26.69]而是一本现场记录。 [02:29.46]从福泰创业到上市的两年多时间里， [02:32.14]作者一直与创业的科学家团队成员同吃同住， [02:35.59]近距离观察他们创业初期在科研和融资道路上的艰辛波折， [02:40.18]并实时记录下来。 [02:42.30]这本书为媒体和大众揭开了科技创业公司的神秘面纱， [02:46.84]被认为是研究科技创业公司的第一手珍贵资料。 [02:50.90]纽约时报称之为令人炫目的新时代史诗。 [02:55.76]好了， [02:56.37]介绍完这本书的基本情况， [02:58.04]下面我们从三个方面来为你详细讲述福泰制药的创业史。 [03:04.38]第一， [03:05.65]乔舒亚伯格为什么要离开默沙东创立福泰制药？ [03:10.30]第二， [03:11.36]福泰团队在项目研发上遇到了怎样的难题？ [03:15.26]第三， [03:16.29]福泰是怎样争取融资并成功IPO上市的？ [03:20.54]首先我们来说第一个重点， [03:22.80]乔舒亚伯格为什么要离开默沙东创立福泰制药？ [03:27.34]默沙东是全球排名topten的药业巨头， [03:31.31]曾连续多年被评为全美最受尊敬的企业。 [03:35.00]博格获得哈佛大学化学博士学位之后， [03:38.10]就直接进了默沙东， [03:39.84]直到他38岁辞职创业。 [03:42.54]一般情况下， [03:43.96]有能力的人从老东家辞职自立门户， [03:46.56]在商界本来是一件很平常的事儿。 [03:49.50]但博格从默沙东出走， [03:51.79]却引发了业界震动， [03:53.59]导致他和恩师决裂， [03:55.54]博格被外界称为默沙东的逆子。 [03:58.90]这是怎么回事儿呢？ [04:00.66]这还得从博格的恩师第10勒说起。 [04:03.98]蒂石勒是药学界的传奇人物， [04:06.75]他从美国默克公司的一名普通药剂师干起， [04:09.96]一直做到最高研发主管。 [04:12.56]蒂石勒带领当年的默克从一家普通的化学品供应商变成了美国最重要的药企之一。 [04:19.92]后来， [04:20.59]美国默克公司与另一家药企沙东公司合并， [04:23.83]这就是默沙东。 [04:25.64]不过在北美地区， [04:27.02]这家公司仍然叫做默克。 [04:30.48]迪士乐最重要的贡献之一是率先量产了青霉素。 [04:35.08]我们知道， [04:35.72]青霉素早在1928年就被英国医生弗莱明意外发现了。 [04:40.36]但青霉菌种很难培养， [04:42.41]分离和纯化极其困难， [04:44.27]无法量产， [04:45.50]这导致青霉素在很长一段时间里没办法用于临床治疗。 [04:50.42]直到1942年， [04:51.96]才由第10勒带领的默克团队找到了大规模量产的办法， [04:56.13]为二战中的美军士兵提供了足够多的青霉素， [04:59.70]一举奠定了默克公司在制药界的地位。 [05:03.56]后来， [05:04.25]由默克公司赞助的科学家从链霉菌中提取到了链霉素， [05:08.79]这是继青霉素之后另一款重要的抗生素。 [05:12.88]青霉素与链霉素的成功给了制药界一个重要启示， [05:17.18]就是可以从自然界的菌群中筛选出有用的药物， [05:22.10]这个办法被称为筛选法。 [05:25.36]大规模采用筛选法是现代药企的一个标志， [05:29.15]在那之前， [05:29.96]不存在可靠的药物研发方式。 [05:32.57]发现新药只能靠壮大运。 [05:35.14]有了筛选法， [05:36.43]制药企业派出研究人员奔赴世界各地， [05:39.68]恨不得掘地三尺采集土样， [05:41.87]从那些富含菌群的土壤中抢先发现有用药物并申请专利。 [05:47.44]这本质上是一个试错法， [05:49.49]也就是谁采集的土样最多， [05:52.04]谁拥有的科学家人数最多， [05:54.23]谁就最有可能发现新药。 [05:56.96]默沙东就是这个筛选法的集大成者。 [06:00.21]他拥有几百名化学家， [06:02.25]每年筛选5万株菌种， [06:04.41]并成功开发出了一系列新药。 [06:07.76]帝十乐从莫沙东退休之后， [06:10.02]到大学担任化学教授， [06:11.91]正好遇到了19岁的天才少年博格。 [06:15.14]师徒二人一见如故， [06:16.92]蒂石勒手把手的指导博格， [06:18.96]一心要把他培养成最优秀的化学家。 [06:21.87]博格一毕业就在恩师的推荐下进了默沙东。 [06:25.34]极具天赋的博格很快崭露头角， [06:28.02]做出了重大科研成果， [06:29.97]发表在顶级科学期刊自然上。 [06:32.98]他30出头就已经晋升为默沙东的高级研发主管， [06:37.04]被认为很有希望坐上第10勒当年的位子， [06:40.28]也就是默沙东的最高研发主管， [06:42.92]执掌每年10亿美元的研发经费， [06:45.62]这可以说是世界上最有权势的科研职位之一。 [06:50.28]就在前景一片光明的情况下， [06:53.14]博格突然宣布辞职创立福泰， [06:55.99]令所有人大吃一惊。 [06:57.96]更让人惊讶的是， [06:59.50]博格说他要带领福泰发起一场制药界的***， [07:03.28]也就是抛弃传统的筛选法， [07:05.95]改为基于结构来设计药物。 [07:09.68]这是什么意思呢？ [07:11.46]博格认为， [07:12.31]筛选法是一种很笨的办法， [07:14.47]需要投入大规模的人力和财力去筛选药物， [07:17.83]如同大海捞针， [07:19.06]成功率很低。 [07:20.48]更重要的是， [07:21.59]这些天然的药物分子虽然有效， [07:23.76]却并不完美。 [07:25.70]为什么会这么说呢？ [07:27.82]一种药物之所以有效， [07:29.42]是因为它的分子结构正好和人体内的特定蛋白形状互补， [07:34.16]就像两块相连的拼图。 [07:36.30]两者结合在一起产生了某种生化反应， [07:39.64]和特定药物结合的人体蛋白叫做这种药物的靶点。 [07:44.32]问题是， [07:45.35]天然药物的分子结构并不完全和靶点蛋白严丝合缝， [07:49.34]所以药效会受到限制。 [07:51.64]而且， [07:52.37]天然药物分子也很可能和并非致病因素的其他蛋白分子结合， [07:57.59]这就带来了毒副作用， [07:59.36]所谓是药三分毒。 [08:01.96]博格所推崇的基于结构来设计药物能够解决这些问题。 [08:06.76]这是采用计算机建模的方式， [08:09.32]根据靶点蛋白的精确结构去设计对应的药物分子的结构， [08:14.42]再按照结构设计图去人工合成药物分子。 [08:18.80]从理论上来说， [08:20.31]这样设计出来的药物分子将是一个完美药物， [08:24.09]它能和靶点蛋白牢牢结合， [08:26.31]减少和无关蛋白的结合， [08:28.50]所以药效更强， [08:29.94]毒副作用更少。 [08:31.60]这就是本书的副标题追寻完美药物所表达的意思。 [08:36.82]实际上， [08:37.88]博格在默沙东的时候就开始推动基于结构来设计药物的新方法， [08:43.22]他也确实带领了一支药物设计的团队。 [08:46.42]但总的来说， [08:47.54]默沙东对这种方法持怀疑态度， [08:49.93]并没有给予大力度的支持。 [08:52.56]这也可以理解， [08:53.83]大公司很容易被自己以往的成功束缚手脚， [08:57.04]在传统方法依然可行的情况下， [08:59.25]去开发一条激进的新路是很冒险的。 [09:02.86]博格最后认为， [09:04.22]他只有另起炉灶自己干， [09:06.23]才可能真正实现基于结构来设计药物的新理念。 [09:11.60]这就是促使伯格离开默沙东的根本原因。 [09:15.20]博格公开宣称筛选法已经过时， [09:18.39]基于结构来设计药物才是制药界的未来。 [09:22.08]他从默沙东带走了几个骨干科学家， [09:24.82]一同创立福泰。 [09:26.64]这在博格的恩师第10勒看来， [09:29.01]是一种双重背叛。 [09:31.00]博格既背叛了默沙东， [09:32.56]也背叛了默沙东赖以成功的筛选法。 [09:35.45]可以说， [09:36.07]这是一场制药界的路线之争。 [09:39.46]当时已经80岁高龄的蒂石勒对博格极度失望， [09:43.46]郁郁寡欢而死， [09:45.05]他的遗孀甚至拒绝接受博格的调研， [09:48.23]业界一片哗然。 [09:50.38]这似乎预示着， [09:51.71]博格的创业之路注定不平坦。 [09:55.14]好了， [09:55.83]以上就是为你讲述的第一个重点， [09:58.18]博格离开默沙东创立福泰的根本原因是想引爆一场制药界的***， [10:03.19]也就是抛弃传统的筛选法， [10:05.77]实践基于结构来设计药物的新理念。 [10:09.32]博格的出走被认为是一种双重背叛， [10:12.18]引发了业界震动和与恩师的决裂， [10:15.12]却没能够动摇博格创业的决心。 [10:18.60]不过， [10:19.38]一种新理念从提出设想到成功实践， [10:22.39]中间往往还有很长的路要走。 [10:24.84]基于结构来设计药物的理念看上去简单明了， [10:28.54]实践起来却是困难重重。 [10:31.10]把福泰创业团队逼到了崩溃的边缘。 [10:34.54]这是怎么回事儿呢？ [10:36.14]他们又是怎样应对困境的？ [10:38.86]这就是接下来要讲述的第二个重点。 [10:42.34]事实上， [10:43.70]想要成功实现基于结构来设计药物， [10:46.67]需要一系列前提条件。 [10:48.84]首先要确定药物的靶点蛋白。 [10:52.50]前面说过， [10:53.62]一种药物分子可能和人体内的多种蛋白分子结合， [10:57.46]要准确找出哪个才是真正的靶点蛋白并不是一件容易的事情。 [11:03.22]找到之后， [11:04.28]接下来要确定靶点蛋白的结构。 [11:07.22]如果把靶点蛋白看成是一把锁， [11:09.78]设计药物就是要给这把锁配钥匙。 [11:12.76]那么配钥匙之前， [11:14.24]你肯定得搞清楚锁芯的形状。 [11:17.16]一个蛋白分子由几千上万个原子构成， [11:20.95]想要搞清楚每个原子在三维空间里的具体分布， [11:24.58]并且要精确到1/10nm， [11:27.73]是一件非常困难的事情， [11:29.68]连最顶级的专家都可能犯错。 [11:32.94]掌握了正确的靶点蛋白结构， [11:35.53]才能开始真正设计药物分子。 [11:38.24]而得到了理想的药物分子之后， [11:40.11]还要进入具有更大变数的测试过程。 [11:43.88]第一步要进行生化和细胞实验， [11:47.04]测试药物分子能不能和靶点蛋白紧密结合， [11:50.58]能不能产生阻断疾病的生化反应， [11:53.73]对细胞有多大毒性。 [11:55.82]第二步， [11:56.76]动物实验。 [11:58.12]要选择合适的动物模型来做实验， [12:00.71]比如小鼠、 [12:01.79]大鼠、 [12:02.33]兔、 [12:02.66]狗和灵长类动物等， [12:04.31]测试药物的药性和毒性。 [12:06.94]第三步， [12:08.12]在经过FDA， [12:09.50]也就是美国食品药品监督管理局批准后， [12:12.80]分三期进行临床试验， [12:15.02]也就是在人身上做试验。 [12:18.16]走完整个流程需要至少10年时间， [12:21.47]投入数亿美元才能够走到最后一步， [12:24.56]也就是向FDA申请上市。 [12:27.38]而这其中的每一步都可能失败， [12:30.00]导致前面投入的所有成本都打了水漂。 [12:33.38]美国制药界每年测试几十万种药物分子， [12:36.75]而每年获批上市的新药只有30~50种。 [12:40.82]每款新药都可谓是万里挑一。 [12:43.98]很多药物研发人员终其一生都没能推出一款新药， [12:47.89]这在业界也是常态。 [12:50.70]实力雄厚的大药企可以同时推进多个研发项目来对冲巨大的不确定性。 [12:56.74]而初创企业的资源有限， [12:58.70]通常只能集中所有力量专攻一个项目。 [13:02.22]这个项目的成败会直接决定公司的存亡。 [13:06.56]经过慎重思考， [13:08.22]伯格为福泰选择的第一个项目并不是从头设计一种全新的药物， [13:13.56]而是改良一种已知药物的分子结构。 [13:17.66]这种药物叫做FK506， [13:20.22]它是一家日本制药公司用传统的筛选法从日本一座山的土壤中找到的。 [13:26.14]FK506是一种抑制人体免疫力的药， [13:29.60]被用于器官移植手术后阻断免疫系统的排异反应。 [13:34.24]但是FK506也有严重的毒副作用， [13:37.34]比如肾脏损伤， [13:38.87]产生幻觉等。 [13:40.48]博格认为， [13:41.54]能够用药物设计来修改FK506的分子结构， [13:45.08]让它在保持免疫抑制能力的同时减少毒副作用。 [13:49.52]他乐观的估计， [13:50.97]新设计出来的药物分子不但能用于器官移植患者， [13:54.96]还可以用于治疗一些自身免疫疾病， [13:57.63]比如类风湿性关节炎、 [13:59.52]红斑狼疮等等。 [14:01.11]他预计年销售额能达到50亿美元。 [14:05.10]当时已经有科学家宣布找到了FK506的靶点蛋白， [14:09.58]把它命名为FKBP， [14:12.04]并提出这样一种理论假设。 [14:14.24]FKBP蛋白在人体内的作用是把没有活性的氨基酸链条折叠成具有活性的蛋白分子。 [14:22.66]这句话不好懂哈， [14:24.38]打个比方， [14:25.58]FK506和FKBP结合之后， [14:28.67]就像一把卡在齿轮中的扳手， [14:31.88]阻断了这个蛋白折叠的过程， [14:34.13]让机体不能再产生新的免疫细胞， [14:37.25]从而起到了免疫抑制的作用。 [14:39.96]虽然只是一种猜测， [14:41.89]但这个发现引起了广泛关注， [14:44.02]包括默沙东、 [14:45.06]葛兰素等在内的药企巨头都在想方设法找到更好的免疫抑制剂。 [14:50.44]福泰必须想在这些强大的竞争对手前面， [14:54.08]率先解析出FKBP蛋白分子的结构， [14:57.35]也就是锁芯的形状。 [15:00.32]这需要经过一系列非常复杂的步骤， [15:03.30]包括蛋白质的提取和纯化结晶、 [15:06.20]X射线衍射分析等等， [15:08.43]其中的每一步都要经过无数次反复实验才可能成功。 [15:13.78]为此， [15:14.87]福泰研究团队投入了一场异常艰苦的奋战， [15:18.59]他们没日没夜的工作， [15:20.15]每周7天， [15:21.14]每天10~12个小时， [15:23.30]有的人甚至吃住都在实验室， [15:26.03]每周只回家一次换身衣服。 [15:28.52]有的人因为长期站立着做实验， [15:30.93]手脚都浮肿了。 [15:32.80]终于， [15:33.80]在奋战了一年多之后， [15:35.81]他们成功解析出了FKBP蛋白分子的结构， [15:39.53]正准备把这个重大成果投给顶级科学杂志。 [15:42.94]自然。 [15:44.64]但是第一个打击马上到了。 [15:47.86]另一位科学家， [15:49.10]哈佛大学的明星学者施瑞博教授想在福泰之前解析出了FKBP的结构， [15:55.61]而且他的论文已经被另一个权威杂志科学审核通过， [15:59.48]马上就要刊发出来。 [16:01.84]在科学发现史上， [16:03.40]只有第一个发现的人才可能名垂青史， [16:06.77]第二个发现的人就什么都不是。 [16:09.12]这对辛苦奋战了一年多的福泰团队来说， [16:12.03]是一个巨大的打击。 [16:14.00]如果光是这一点也还好， [16:15.87]毕竟福泰作为一家药企， [16:17.67]最终目的是拿出一款新药， [16:19.64]而不仅仅是争取科学发现的荣誉。 [16:22.66]但是第二个打击马上又来了。 [16:25.96]还是这位施瑞伯教授， [16:28.19]他发现人体内能和FK506紧密结合的蛋白分子不止FKDP一个， [16:33.92]而是有5个。 [16:36.40]这意味着FKBP有可能不是FK506真正的靶点蛋白， [16:41.27]而福泰团队一年多的辛苦付出全部白费。 [16:45.26]如果锁都找错了， [16:47.19]你把锁芯结构研究的再透彻又有什么意义呢？ [16:51.16]更麻烦的是， [16:52.19]福泰团队没办法验证这个假设的真伪， [16:55.25]要搞清楚哪个才是FK506真正的靶点蛋白， [16:58.46]就必须弄清楚FKBP之外的其他四种蛋白的结构。 [17:03.46]他们如何与FK506发生作用， [17:05.65]以及这些作用之间如何相互关联？ [17:08.80]光是搞清楚这些问题， [17:10.58]就至少还得花好几年时间。 [17:13.48]而设计新药更是遥遥无期的事情了。 [17:16.86]这对于一个创业公司来说是完全不可想象的。 [17:21.06]怎么办？ [17:22.15]是及时止损终止项目， [17:24.37]还是一条路走到黑？ [17:25.90]重新开启一个新项目还来得及吗？ [17:28.78]账上的钱还够烧多久？ [17:31.80]博格面临着艰难抉择， [17:34.15]他最后决定再试一把。 [17:36.84]既然他们都已经拿到FKBP的结构了， [17:39.76]不管他是不是真正的靶点， [17:41.89]先按这个锁芯设计出一把钥匙来看看效果再说。 [17:46.46]又经过几个月的努力， [17:48.09]福泰团队终于得到了基于结构来设计药物的第一款潜在药物分子， [17:53.16]命名为VX367。 [17:56.30]但是在实验室测试中， [17:58.38]这个新药物分子的免疫抑制效果要大大低于FK506。 [18:03.42]这从侧面证明了FKBP也许真的不是正确的靶点。 [18:08.80]至此， [18:10.10]福泰团队寻找更好的免疫抑制剂的目标算是彻底失败了。 [18:15.48]就在福泰团队陷入绝境之际， [18:18.04]事情发生了戏剧性的转机。 [18:20.74]测试发现， [18:22.37]VX367虽然免疫抑制效果不强， [18:25.25]但对细胞的多药耐药性有很好的抑制作用。 [18:28.88]那些在癌症化疗中对多种药物产生了耐药性的病人， [18:32.87]可以用这种药来帮助治疗。 [18:35.56]这类药虽然不如免疫抑制剂的市场那么大， [18:38.66]但也有每年5亿美元的销售额。 [18:41.78]很快， [18:42.69]V367作为一种很有潜力的多药耐药性抑制剂进入了临床试验候选阶段。 [18:49.16]这是福泰基于结构来设计药物的第一款进入了临床候选阶段的药物分子， [18:54.81]也是公司成立3年以来最重要的成果。 [18:58.80]从这个例子可以看出， [19:00.64]科研不是呈直线发展的， [19:03.43]很多科研成果都是初始目标之外的意外发现。 [19:08.22]好了， [19:09.04]以上就是为你讲述的第二个重点， [19:11.32]福泰的研发项目挫折不断， [19:13.93]为了改良免疫抑制药物FK506， [19:16.81]福泰团队全力奋战一年多， [19:19.04]才解析出了靶点蛋白FKBP的结构。 [19:22.30]却发现那并不是真正的靶点。 [19:25.18]不过歪打正着的是， [19:26.60]他们根据FKBP结构设计出的药物VX367作为多药耐药性抑制药物， [19:32.84]进入了临床候选阶段。 [19:35.10]不过， [19:35.98]即使后面的临床试验一切顺利， [19:38.41]要走到新药上市也还至少需要5年时间。 [19:42.22]再加上前面3年的研发， [19:44.45]福泰在成立后的至少8年时间里， [19:46.94]既没有任何产品， [19:48.23]也没有任何收入。 [19:50.06]如果没有充沛的资金作为后盾， [19:52.56]福泰根本等不到新药上市的那一天。 [19:56.06]那么， [19:56.97]博格是怎样为福泰融资的呢？ [19:59.73]他是怎样奇迹般的在2年半时间里就让福泰成功IPO上市？ [20:05.08]这就是接下来要讲述的第三个重点。 [20:07.82]博格决定创业时， [20:09.30]与合伙人四处奔波， [20:10.88]拜访风险投资家， [20:12.57]3个月内飞行了16万公里， [20:14.64]筹到了近1000万美元。 [20:17.02]这听起来也不是一笔小数目， [20:19.40]但对于一家初创的制药企业来说， [20:21.92]这笔钱却支撑不了多久。 [20:24.78]福泰开业后的头半年， [20:26.53]平均每周要烧掉10万美元， [20:29.14]按这个速度， [20:30.09]1000万美元最多只能支持两年。 [20:33.20]更别说服， [20:34.01]他的科研团队一直在发展壮大， [20:36.60]很快从最初的十几名研究人员发展到了五六十人。 [20:40.82]而且， [20:41.51]除了免疫抑制项目， [20:42.84]他们后来又启动了其他项目。 [20:45.22]这些都让福泰的烧钱速度越来越快。 [20:48.74]如果不能尽快找到别的资金， [20:50.85]很快就得关门。 [20:52.62]但是， [20:53.32]当时的风投界并不看好医药领域， [20:56.38]认为医药创业公司烧钱太快而回报太慢。 [21:00.16]博格能融到1000万美元的启动资金已经算是奇迹了， [21:04.61]想在短期内融到第二笔风投几乎是不可能的。 [21:08.60]一个可能的办法是将福泰未来的免疫抑制剂的部分市场销售权转让给大药企， [21:15.21]以换取研发资金。 [21:17.14]为此， [21:17.99]博格拜访了除默沙东之外的几乎所有美国大药企， [21:21.53]以及欧洲和日本的部分药企。 [21:24.00]只有英国药企葛兰素和日本药企中外制药表现出了合作兴趣。 [21:30.16]博格和这两家同时展开接洽， [21:33.02]但英国人老谋深算， [21:34.52]日本人按部就班， [21:36.02]想要和任何一家快速达成协议都不是容易的事情。 [21:40.54]博格希望激起这两家公司的相互竞争， [21:43.55]让他们觉得机不可失， [21:45.17]从而卖个好价钱。 [21:47.44]没多久， [21:48.37]葛兰素提出了他们的报价， [21:50.39]用2500万美元买断福泰未来的免疫抑制剂的全球所有权， [21:55.61]并且不是一次性到账， [21:57.56]而是按照药物研发的实际进度分期支付。 [22:01.12]对博格来说， [22:02.30]这样的条件完全不可接受。 [22:04.70]而且， [22:05.15]伯格发现， [22:05.82]葛兰素也根本不相信福泰真的能开发出新药， [22:09.54]他只不过想利用福泰的现有成果， [22:12.30]让自己的科学家去***开发。 [22:15.06]博格愤然拒绝了葛兰素的要求， [22:17.50]把全部赌注压在中外制药上。 [22:21.30]日本公司的决策过程非常漫长， [22:23.86]博格不得不耐心等待。 [22:25.88]然而， [22:26.19]几个月之后， [22:27.03]中外制药突然宣布， [22:28.65]他们对这项合作不感兴趣了。 [22:31.90]这等于是给了博格当头一棒， [22:34.37]之前所有的努力都白费了， [22:36.56]而且福袋的钱也马上就要烧光， [22:39.11]接下来该怎么办？ [22:40.66]波格并不知道。 [22:42.22]中外制药其实已经决定和福泰合作， [22:45.17]这次突然反悔， [22:46.46]只不过是想炸一炸博格， [22:48.65]希望压低价格。 [22:50.60]好在伯格并没有自乱阵脚， [22:53.16]他坚守住自己的谈判底线， [22:55.29]想办法继续与日方周旋。 [22:57.76]他一方面宣布要重启与葛兰素的谈判， [23:00.83]另一方面通过中间人向中外制药巧妙施压， [23:04.43]暗示还有很多潜在投资人希望投资赴台， [23:08.06]只能给中外制药最后两周时间考虑。 [23:11.36]博格的最后通牒起了立竿见影的效果， [23:14.31]中外制药马上发来传真， [23:16.38]就交易价格进行实质性磋商。 [23:19.88]双方最终达成的交易价格虽然比博格预期的要少一些， [23:24.66]但比之前葛兰素的报价高了很多。 [23:27.84]中外制药向福泰提供3025万美元的研发经费， [23:32.17]和福泰平分未来免疫抑制剂的市场， [23:34.93]并象征性的持有福泰5%的股份。 [23:38.48]有了这3000多万美元的注资， [23:41.01]博格终于可以长舒一口气， [23:43.68]至少在短期内， [23:45.30]公司不会缺钱了。 [23:47.10]不过， [23:47.64]博格并没有歇下来。 [23:49.54]和中外制药的交易完成后， [23:51.25]他又马不停蹄地开始张罗IPO上市。 [23:54.44]其实， [23:55.16]博格并不愿意服太过早的上市， [23:57.45]他认为上市对公司来说是一把双刃剑。 [24:00.68]好处是， [24:01.92]上市是成本最低的融资方式， [24:04.29]也可以让创业团队成员马上成为百万富翁。 [24:07.88]坏处是资本市场往往只看重短期利益， [24:11.73]公司会为了迎合资本市场的预期而打乱自己的研发节奏。 [24:16.56]而起起伏伏的股价也会一直干扰公司的团队士气。 [24:20.94]除了这些， [24:22.03]还有一个更重要也更隐秘的因素， [24:24.91]就是公众投资者在理解初创药企风险方面， [24:28.42]远远比不上职业风险投资家和药企同行。 [24:32.54]要想说服公众投资者买你的股票， [24:35.16]就意味着你必须编造一个必胜的创业故事， [24:38.64]一个稳赚不赔的机会。 [24:41.14]这即使不算谎言， [24:42.83]也至少是一种夸大。 [24:44.74]像博格这样的科学精英是不屑于做这种事情的。 [24:49.00]事实上， [24:49.85]创业公司在科研与商业之间一直存在着矛盾和张力。 [24:54.18]要取得科研成果， [24:55.38]必须先募集大量资金， [24:57.46]要募集大量资金， [24:58.74]就必须对投资人进行过度许诺。 [25:01.72]但是， [25:02.32]这种过度许诺却是违背科学精神和科研的自身发展规律的， [25:06.95]会给科研人员造成巨大压力， [25:09.07]给同事之间制造紧张关系。 [25:11.70]可以说， [25:12.58]这个矛盾从创业之初就一直困扰着福泰团队， [25:16.57]而矛盾的焦点又集中到了博格一个人的身上。 [25:20.08]博格既是福泰的首席执行官， [25:22.64]需要以乐观的商业精神推动福泰上市， [25:26.03]他同时又是福泰的首席科学家， [25:28.79]需要以严谨的科学态度引领科研方向和科研节奏。 [25:33.54]他该如何处理这个角色冲突呢？ [25:36.38]对博格来说， [25:37.47]商业只是科研的手段， [25:39.24]一方面他必须小心翼翼的保护科研团队， [25:42.42]尽量不受外界商业因素的干扰。 [25:45.24]另一方面， [25:46.24]在全力筹备上市期间， [25:48.00]他又必须把自己完全调整到商业频道， [25:51.31]专心准备服态的故事。 [25:53.70]博格把创立福泰比喻为一场追寻完美药物的远征， [25:57.97]一个励志夺得药物设计圣杯的激动人心的故事， [26:01.84]以赢得投资者的青睐。 [26:04.04]为了让自己的故事真实可信， [26:06.03]博格甚至要主动屏蔽掉科研现实。 [26:09.54]他命令， [26:09.99]这期间， [26:10.54]科研团队不得向他汇报实验进展， [26:13.09]尤其是坏消息。 [26:14.92]与此同时， [26:16.22]博格以科学家特有的严谨态度， [26:18.56]反复打磨自己的演讲技巧。 [26:21.16]比如， [26:21.70]他发现演讲时降低音调可以突出重点， [26:25.55]对着后排观众说话， [26:27.08]可以让所有人都觉得受到关注。 [26:29.68]而最关键的是通过眼神交流制造一种幻觉， [26:33.80]这会让每个听众都觉得你是在单独跟他说话， [26:37.16]你的演讲是为他一个人精心准备的。 [26:40.52]最后要从观众的角度提出各种可能的问题， [26:44.40]简明扼要作答。 [26:46.44]所有这些技巧都需要一遍遍反复排练， [26:49.96]直到炉火纯青。 [26:52.20]对此， [26:52.99]博哥有个精辟的总结， [26:55.03]你不能假装激动， [26:56.56]或者假装真诚。 [26:58.32]你只能练习出来。 [27:00.28]事实证明， [27:01.40]博格的策略大获成功， [27:03.41]尽管当时的福泰团队还在苦苦解析FKBP蛋白分子的结构， [27:07.82]根本没有走到药物设计这一步， [27:10.04]还完全看不到新药的影子。 [27:12.32]但博格的演讲却让投资者坚定地相信， [27:15.72]福泰离成功仅有一步之遥。 [27:19.02]最终， [27:19.95]福泰银每股9美元的价格在纳斯达克成功上市。 [27:24.44]好了， [27:25.05]以上就是为你讲述的第三个重点， [27:27.36]福泰在创立后的2年半时间里获得了三轮融资。 [27:31.42]第一轮是由风险投资家投入的1000万美元。 [27:34.94]第二轮是日本中外制药以3025万美元换取福泰未来免疫抑制剂的一半市场。 [27:42.22]第三轮是在纳斯达克IPO上市。 [27:45.46]三轮融资让福泰彻底摆脱了初创企业资金短缺的状态。 [27:50.80]好， [27:51.26]这本书的精华内容就给你讲到这儿， [27:53.72]下面来简单总结一下为你分享的福泰制药创业史。 [27:58.84]第一， [27:59.96]博格离开默沙东创立福泰的根本原因是想引爆一场制药界的***， [28:05.48]也就是抛弃传统的筛选法， [28:08.12]实践基于结构来设计药物的新理念。 [28:11.82]博格的出走被认为是一种双重背叛， [28:14.95]引发了业界震动和与恩师的决裂， [28:17.83]却没能动摇博格创业的决心。 [28:20.90]第二， [28:21.99]福泰的研发项目挫折不断。 [28:24.18]为了改良免疫抑制药物FK506， [28:26.82]福泰团队全力奋战一年多， [28:28.83]才解析出了靶点蛋白FKBP的结构， [28:31.92]却发现那并不是真正的靶点。 [28:34.84]不过歪打正着的是， [28:36.32]他们根据FKBP结构设计出的药物V367作为多药耐药性抑制药物进入了临床候选阶段。 [28:44.64]第三， [28:45.70]福泰在创立后的两年半时间里获得了三轮融资， [28:49.45]第一轮是由风险投资家投入的1000万美元， [28:52.78]第二轮是日本中外制药以3025万美元换取福泰未来免疫抑制剂的一半市场。 [28:59.80]第三轮是在纳斯达克IPO上市。 [29:03.12]这三轮融资让福泰彻底摆脱了初创企业资金短缺的状态。 [29:08.70]到2019年， [29:10.12]福泰制药已经成立30年， [29:12.37]跻身主流药企行列， [29:14.32]排在全球药企前30强， [29:16.72]市值超过400亿美元。 [29:18.90]我们专门采访了南京大学人工智能生物医药技术研究院杨晨博士。 [29:24.80]他介绍说， [29:26.28]在福泰率先实践基于结构来设计药物的理念后， [29:30.39]其他各大药企也纷纷跟进。 [29:33.14]这种方法后来被叫做计算机辅助药物设计。 [29:37.44]像治疗肝炎的特拉皮韦、 [29:39.51]博塞皮韦等药物， [29:40.96]就是靠计算机辅助药物设计出来的。 [29:43.92]可以说， [29:44.92]福泰的创业故事既是商业史上的传奇， [29:48.34]也是制药史上的里程碑事件。 [29:51.62]以上就是这本书的精华内容， [29:54.21]你还可以点击音频下方的文稿， [29:56.37]查收我们为你准备的全部文稿和脑图。 [29:59.62]恭喜你， [30:00.62]又听完了一本书。
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[00:00.00]90听音乐网 www.90T8.com[00:00.26]你好，
[00:00.86]欢迎每天听本书。
[00:02.58]本期音频为你解读的是10亿美元分子，
[00:06.33]副标题是追寻完美药物。
[00:09.36]这是一本商业传记，
[00:11.20]讲述了一个经典的美国式创业故事。
[00:14.08]一家名为福泰制药的小公司，
[00:16.93]从只有十几个研究人员的创业团队起步，
[00:20.14]只花两年半时间就在纳斯达克IPO上市，
[00:23.74]成为美国医药界的一匹现象级黑马。
[00:27.50]说明十亿美元分子是什么意思呢？
[00:31.28]一种药物就是一种特定的化学分子，
[00:34.65]而一款畅销药每年能获得10亿美元的销售额。
[00:39.16]福泰创业团队的目标就是要推出自己的10亿美元分子。
[00:44.54]这个团队是一群不折不扣的科学精英。
[00:48.58]创始人乔舒亚伯格，
[00:50.51]哈佛大学化学博士，
[00:52.28]天才的科学家，
[00:53.72]35岁时就成为药业巨头默沙东的高级研发主管，
[00:58.40]获得过17项专利。
[01:00.42]除了博格，
[01:01.60]其他20名研究人员也全部拥有美国名校博士学位，
[01:05.83]其中有10名资深科学家在各自的科研领域做出过突出成绩。
[01:11.84]你可能会认为，
[01:13.02]这样一支科学精英团队创业之路应该是很容易的。
[01:17.52]其实不然，
[01:18.82]跟其他行业相比，
[01:20.14]医药创业企业要面对更大的不确定性。
[01:23.98]在制药界，
[01:25.13]平均每10个研发项目最后只能成功一个。
[01:28.70]一款新药从实验室研发到最终上市，
[01:31.79]平均要超过10年时间，
[01:33.65]投入超过2.5亿美元。
[01:36.14]也就是说，
[01:37.26]医药创业企业很可能在10年时间里，
[01:40.23]既没有任何产品，
[01:41.46]也没有任何收入，
[01:42.84]同时还要以很快的速度烧钱。
[01:45.76]书里列了一个数据，
[01:47.33]福泰创立的前6个月每周开销超过10万美元，
[01:51.32]一年后这个速度还会翻倍。
[01:53.54]怎样在钱烧光之前找到下一笔资金？
[01:57.24]怎样尽可能谨慎的选择研发项目？
[02:00.33]当项目进展不顺利时，
[02:01.89]是及时止损呢，
[02:03.45]还是继续投入？
[02:05.26]在持续的挫败中，
[02:06.83]该怎样鼓舞团队士气？
[02:09.46]所有这些，
[02:10.51]都是初创时期的福泰必须解答的问题。
[02:14.14]本书作者叫巴里沃斯，
[02:16.30]是美国知名记者，
[02:17.75]写过多本重量级纪实文学作品，
[02:20.24]这本书是他的代表作。
[02:22.48]这本书与一般传记最大的区别是，
[02:25.28]它不是一本回忆录，
[02:26.69]而是一本现场记录。
[02:29.46]从福泰创业到上市的两年多时间里，
[02:32.14]作者一直与创业的科学家团队成员同吃同住，
[02:35.59]近距离观察他们创业初期在科研和融资道路上的艰辛波折，
[02:40.18]并实时记录下来。
[02:42.30]这本书为媒体和大众揭开了科技创业公司的神秘面纱，
[02:46.84]被认为是研究科技创业公司的第一手珍贵资料。
[02:50.90]纽约时报称之为令人炫目的新时代史诗。
[02:55.76]好了，
[02:56.37]介绍完这本书的基本情况，
[02:58.04]下面我们从三个方面来为你详细讲述福泰制药的创业史。
[03:04.38]第一，
[03:05.65]乔舒亚伯格为什么要离开默沙东创立福泰制药？
[03:10.30]第二，
[03:11.36]福泰团队在项目研发上遇到了怎样的难题？
[03:15.26]第三，
[03:16.29]福泰是怎样争取融资并成功IPO上市的？
[03:20.54]首先我们来说第一个重点，
[03:22.80]乔舒亚伯格为什么要离开默沙东创立福泰制药？
[03:27.34]默沙东是全球排名topten的药业巨头，
[03:31.31]曾连续多年被评为全美最受尊敬的企业。
[03:35.00]博格获得哈佛大学化学博士学位之后，
[03:38.10]就直接进了默沙东，
[03:39.84]直到他38岁辞职创业。
[03:42.54]一般情况下，
[03:43.96]有能力的人从老东家辞职自立门户，
[03:46.56]在商界本来是一件很平常的事儿。
[03:49.50]但博格从默沙东出走，
[03:51.79]却引发了业界震动，
[03:53.59]导致他和恩师决裂，
[03:55.54]博格被外界称为默沙东的逆子。
[03:58.90]这是怎么回事儿呢？
[04:00.66]这还得从博格的恩师第10勒说起。
[04:03.98]蒂石勒是药学界的传奇人物，
[04:06.75]他从美国默克公司的一名普通药剂师干起，
[04:09.96]一直做到最高研发主管。
[04:12.56]蒂石勒带领当年的默克从一家普通的化学品供应商变成了美国最重要的药企之一。
[04:19.92]后来，
[04:20.59]美国默克公司与另一家药企沙东公司合并，
[04:23.83]这就是默沙东。
[04:25.64]不过在北美地区，
[04:27.02]这家公司仍然叫做默克。
[04:30.48]迪士乐最重要的贡献之一是率先量产了青霉素。
[04:35.08]我们知道，
[04:35.72]青霉素早在1928年就被英国医生弗莱明意外发现了。
[04:40.36]但青霉菌种很难培养，
[04:42.41]分离和纯化极其困难，
[04:44.27]无法量产，
[04:45.50]这导致青霉素在很长一段时间里没办法用于临床治疗。
[04:50.42]直到1942年，
[04:51.96]才由第10勒带领的默克团队找到了大规模量产的办法，
[04:56.13]为二战中的美军士兵提供了足够多的青霉素，
[04:59.70]一举奠定了默克公司在制药界的地位。
[05:03.56]后来，
[05:04.25]由默克公司赞助的科学家从链霉菌中提取到了链霉素，
[05:08.79]这是继青霉素之后另一款重要的抗生素。
[05:12.88]青霉素与链霉素的成功给了制药界一个重要启示，
[05:17.18]就是可以从自然界的菌群中筛选出有用的药物，
[05:22.10]这个办法被称为筛选法。
[05:25.36]大规模采用筛选法是现代药企的一个标志，
[05:29.15]在那之前，
[05:29.96]不存在可靠的药物研发方式。
[05:32.57]发现新药只能靠壮大运。
[05:35.14]有了筛选法，
[05:36.43]制药企业派出研究人员奔赴世界各地，
[05:39.68]恨不得掘地三尺采集土样，
[05:41.87]从那些富含菌群的土壤中抢先发现有用药物并申请专利。
[05:47.44]这本质上是一个试错法，
[05:49.49]也就是谁采集的土样最多，
[05:52.04]谁拥有的科学家人数最多，
[05:54.23]谁就最有可能发现新药。
[05:56.96]默沙东就是这个筛选法的集大成者。
[06:00.21]他拥有几百名化学家，
[06:02.25]每年筛选5万株菌种，
[06:04.41]并成功开发出了一系列新药。
[06:07.76]帝十乐从莫沙东退休之后，
[06:10.02]到大学担任化学教授，
[06:11.91]正好遇到了19岁的天才少年博格。
[06:15.14]师徒二人一见如故，
[06:16.92]蒂石勒手把手的指导博格，
[06:18.96]一心要把他培养成最优秀的化学家。
[06:21.87]博格一毕业就在恩师的推荐下进了默沙东。
[06:25.34]极具天赋的博格很快崭露头角，
[06:28.02]做出了重大科研成果，
[06:29.97]发表在顶级科学期刊自然上。
[06:32.98]他30出头就已经晋升为默沙东的高级研发主管，
[06:37.04]被认为很有希望坐上第10勒当年的位子，
[06:40.28]也就是默沙东的最高研发主管，
[06:42.92]执掌每年10亿美元的研发经费，
[06:45.62]这可以说是世界上最有权势的科研职位之一。
[06:50.28]就在前景一片光明的情况下，
[06:53.14]博格突然宣布辞职创立福泰，
[06:55.99]令所有人大吃一惊。
[06:57.96]更让人惊讶的是，
[06:59.50]博格说他要带领福泰发起一场制药界的***，
[07:03.28]也就是抛弃传统的筛选法，
[07:05.95]改为基于结构来设计药物。
[07:09.68]这是什么意思呢？
[07:11.46]博格认为，
[07:12.31]筛选法是一种很笨的办法，
[07:14.47]需要投入大规模的人力和财力去筛选药物，
[07:17.83]如同大海捞针，
[07:19.06]成功率很低。
[07:20.48]更重要的是，
[07:21.59]这些天然的药物分子虽然有效，
[07:23.76]却并不完美。
[07:25.70]为什么会这么说呢？
[07:27.82]一种药物之所以有效，
[07:29.42]是因为它的分子结构正好和人体内的特定蛋白形状互补，
[07:34.16]就像两块相连的拼图。
[07:36.30]两者结合在一起产生了某种生化反应，
[07:39.64]和特定药物结合的人体蛋白叫做这种药物的靶点。
[07:44.32]问题是，
[07:45.35]天然药物的分子结构并不完全和靶点蛋白严丝合缝，
[07:49.34]所以药效会受到限制。
[07:51.64]而且，
[07:52.37]天然药物分子也很可能和并非致病因素的其他蛋白分子结合，
[07:57.59]这就带来了毒副作用，
[07:59.36]所谓是药三分毒。
[08:01.96]博格所推崇的基于结构来设计药物能够解决这些问题。
[08:06.76]这是采用计算机建模的方式，
[08:09.32]根据靶点蛋白的精确结构去设计对应的药物分子的结构，
[08:14.42]再按照结构设计图去人工合成药物分子。
[08:18.80]从理论上来说，
[08:20.31]这样设计出来的药物分子将是一个完美药物，
[08:24.09]它能和靶点蛋白牢牢结合，
[08:26.31]减少和无关蛋白的结合，
[08:28.50]所以药效更强，
[08:29.94]毒副作用更少。
[08:31.60]这就是本书的副标题追寻完美药物所表达的意思。
[08:36.82]实际上，
[08:37.88]博格在默沙东的时候就开始推动基于结构来设计药物的新方法，
[08:43.22]他也确实带领了一支药物设计的团队。
[08:46.42]但总的来说，
[08:47.54]默沙东对这种方法持怀疑态度，
[08:49.93]并没有给予大力度的支持。
[08:52.56]这也可以理解，
[08:53.83]大公司很容易被自己以往的成功束缚手脚，
[08:57.04]在传统方法依然可行的情况下，
[08:59.25]去开发一条激进的新路是很冒险的。
[09:02.86]博格最后认为，
[09:04.22]他只有另起炉灶自己干，
[09:06.23]才可能真正实现基于结构来设计药物的新理念。
[09:11.60]这就是促使伯格离开默沙东的根本原因。
[09:15.20]博格公开宣称筛选法已经过时，
[09:18.39]基于结构来设计药物才是制药界的未来。
[09:22.08]他从默沙东带走了几个骨干科学家，
[09:24.82]一同创立福泰。
[09:26.64]这在博格的恩师第10勒看来，
[09:29.01]是一种双重背叛。
[09:31.00]博格既背叛了默沙东，
[09:32.56]也背叛了默沙东赖以成功的筛选法。
[09:35.45]可以说，
[09:36.07]这是一场制药界的路线之争。
[09:39.46]当时已经80岁高龄的蒂石勒对博格极度失望，
[09:43.46]郁郁寡欢而死，
[09:45.05]他的遗孀甚至拒绝接受博格的调研，
[09:48.23]业界一片哗然。
[09:50.38]这似乎预示着，
[09:51.71]博格的创业之路注定不平坦。
[09:55.14]好了，
[09:55.83]以上就是为你讲述的第一个重点，
[09:58.18]博格离开默沙东创立福泰的根本原因是想引爆一场制药界的***，
[10:03.19]也就是抛弃传统的筛选法，
[10:05.77]实践基于结构来设计药物的新理念。
[10:09.32]博格的出走被认为是一种双重背叛，
[10:12.18]引发了业界震动和与恩师的决裂，
[10:15.12]却没能够动摇博格创业的决心。
[10:18.60]不过，
[10:19.38]一种新理念从提出设想到成功实践，
[10:22.39]中间往往还有很长的路要走。
[10:24.84]基于结构来设计药物的理念看上去简单明了，
[10:28.54]实践起来却是困难重重。
[10:31.10]把福泰创业团队逼到了崩溃的边缘。
[10:34.54]这是怎么回事儿呢？
[10:36.14]他们又是怎样应对困境的？
[10:38.86]这就是接下来要讲述的第二个重点。
[10:42.34]事实上，
[10:43.70]想要成功实现基于结构来设计药物，
[10:46.67]需要一系列前提条件。
[10:48.84]首先要确定药物的靶点蛋白。
[10:52.50]前面说过，
[10:53.62]一种药物分子可能和人体内的多种蛋白分子结合，
[10:57.46]要准确找出哪个才是真正的靶点蛋白并不是一件容易的事情。
[11:03.22]找到之后，
[11:04.28]接下来要确定靶点蛋白的结构。
[11:07.22]如果把靶点蛋白看成是一把锁，
[11:09.78]设计药物就是要给这把锁配钥匙。
[11:12.76]那么配钥匙之前，
[11:14.24]你肯定得搞清楚锁芯的形状。
[11:17.16]一个蛋白分子由几千上万个原子构成，
[11:20.95]想要搞清楚每个原子在三维空间里的具体分布，
[11:24.58]并且要精确到1/10nm，
[11:27.73]是一件非常困难的事情，
[11:29.68]连最顶级的专家都可能犯错。
[11:32.94]掌握了正确的靶点蛋白结构，
[11:35.53]才能开始真正设计药物分子。
[11:38.24]而得到了理想的药物分子之后，
[11:40.11]还要进入具有更大变数的测试过程。
[11:43.88]第一步要进行生化和细胞实验，
[11:47.04]测试药物分子能不能和靶点蛋白紧密结合，
[11:50.58]能不能产生阻断疾病的生化反应，
[11:53.73]对细胞有多大毒性。
[11:55.82]第二步，
[11:56.76]动物实验。
[11:58.12]要选择合适的动物模型来做实验，
[12:00.71]比如小鼠、
[12:01.79]大鼠、
[12:02.33]兔、
[12:02.66]狗和灵长类动物等，
[12:04.31]测试药物的药性和毒性。
[12:06.94]第三步，
[12:08.12]在经过FDA，
[12:09.50]也就是美国食品药品监督管理局批准后，
[12:12.80]分三期进行临床试验，
[12:15.02]也就是在人身上做试验。
[12:18.16]走完整个流程需要至少10年时间，
[12:21.47]投入数亿美元才能够走到最后一步，
[12:24.56]也就是向FDA申请上市。
[12:27.38]而这其中的每一步都可能失败，
[12:30.00]导致前面投入的所有成本都打了水漂。
[12:33.38]美国制药界每年测试几十万种药物分子，
[12:36.75]而每年获批上市的新药只有30~50种。
[12:40.82]每款新药都可谓是万里挑一。
[12:43.98]很多药物研发人员终其一生都没能推出一款新药，
[12:47.89]这在业界也是常态。
[12:50.70]实力雄厚的大药企可以同时推进多个研发项目来对冲巨大的不确定性。
[12:56.74]而初创企业的资源有限，
[12:58.70]通常只能集中所有力量专攻一个项目。
[13:02.22]这个项目的成败会直接决定公司的存亡。
[13:06.56]经过慎重思考，
[13:08.22]伯格为福泰选择的第一个项目并不是从头设计一种全新的药物，
[13:13.56]而是改良一种已知药物的分子结构。
[13:17.66]这种药物叫做FK506，
[13:20.22]它是一家日本制药公司用传统的筛选法从日本一座山的土壤中找到的。
[13:26.14]FK506是一种抑制人体免疫力的药，
[13:29.60]被用于器官移植手术后阻断免疫系统的排异反应。
[13:34.24]但是FK506也有严重的毒副作用，
[13:37.34]比如肾脏损伤，
[13:38.87]产生幻觉等。
[13:40.48]博格认为，
[13:41.54]能够用药物设计来修改FK506的分子结构，
[13:45.08]让它在保持免疫抑制能力的同时减少毒副作用。
[13:49.52]他乐观的估计，
[13:50.97]新设计出来的药物分子不但能用于器官移植患者，
[13:54.96]还可以用于治疗一些自身免疫疾病，
[13:57.63]比如类风湿性关节炎、
[13:59.52]红斑狼疮等等。
[14:01.11]他预计年销售额能达到50亿美元。
[14:05.10]当时已经有科学家宣布找到了FK506的靶点蛋白，
[14:09.58]把它命名为FKBP，
[14:12.04]并提出这样一种理论假设。
[14:14.24]FKBP蛋白在人体内的作用是把没有活性的氨基酸链条折叠成具有活性的蛋白分子。
[14:22.66]这句话不好懂哈，
[14:24.38]打个比方，
[14:25.58]FK506和FKBP结合之后，
[14:28.67]就像一把卡在齿轮中的扳手，
[14:31.88]阻断了这个蛋白折叠的过程，
[14:34.13]让机体不能再产生新的免疫细胞，
[14:37.25]从而起到了免疫抑制的作用。
[14:39.96]虽然只是一种猜测，
[14:41.89]但这个发现引起了广泛关注，
[14:44.02]包括默沙东、
[14:45.06]葛兰素等在内的药企巨头都在想方设法找到更好的免疫抑制剂。
[14:50.44]福泰必须想在这些强大的竞争对手前面，
[14:54.08]率先解析出FKBP蛋白分子的结构，
[14:57.35]也就是锁芯的形状。
[15:00.32]这需要经过一系列非常复杂的步骤，
[15:03.30]包括蛋白质的提取和纯化结晶、
[15:06.20]X射线衍射分析等等，
[15:08.43]其中的每一步都要经过无数次反复实验才可能成功。
[15:13.78]为此，
[15:14.87]福泰研究团队投入了一场异常艰苦的奋战，
[15:18.59]他们没日没夜的工作，
[15:20.15]每周7天，
[15:21.14]每天10~12个小时，
[15:23.30]有的人甚至吃住都在实验室，
[15:26.03]每周只回家一次换身衣服。
[15:28.52]有的人因为长期站立着做实验，
[15:30.93]手脚都浮肿了。
[15:32.80]终于，
[15:33.80]在奋战了一年多之后，
[15:35.81]他们成功解析出了FKBP蛋白分子的结构，
[15:39.53]正准备把这个重大成果投给顶级科学杂志。
[15:42.94]自然。
[15:44.64]但是第一个打击马上到了。
[15:47.86]另一位科学家，
[15:49.10]哈佛大学的明星学者施瑞博教授想在福泰之前解析出了FKBP的结构，
[15:55.61]而且他的论文已经被另一个权威杂志科学审核通过，
[15:59.48]马上就要刊发出来。
[16:01.84]在科学发现史上，
[16:03.40]只有第一个发现的人才可能名垂青史，
[16:06.77]第二个发现的人就什么都不是。
[16:09.12]这对辛苦奋战了一年多的福泰团队来说，
[16:12.03]是一个巨大的打击。
[16:14.00]如果光是这一点也还好，
[16:15.87]毕竟福泰作为一家药企，
[16:17.67]最终目的是拿出一款新药，
[16:19.64]而不仅仅是争取科学发现的荣誉。
[16:22.66]但是第二个打击马上又来了。
[16:25.96]还是这位施瑞伯教授，
[16:28.19]他发现人体内能和FK506紧密结合的蛋白分子不止FKDP一个，
[16:33.92]而是有5个。
[16:36.40]这意味着FKBP有可能不是FK506真正的靶点蛋白，
[16:41.27]而福泰团队一年多的辛苦付出全部白费。
[16:45.26]如果锁都找错了，
[16:47.19]你把锁芯结构研究的再透彻又有什么意义呢？
[16:51.16]更麻烦的是，
[16:52.19]福泰团队没办法验证这个假设的真伪，
[16:55.25]要搞清楚哪个才是FK506真正的靶点蛋白，
[16:58.46]就必须弄清楚FKBP之外的其他四种蛋白的结构。
[17:03.46]他们如何与FK506发生作用，
[17:05.65]以及这些作用之间如何相互关联？
[17:08.80]光是搞清楚这些问题，
[17:10.58]就至少还得花好几年时间。
[17:13.48]而设计新药更是遥遥无期的事情了。
[17:16.86]这对于一个创业公司来说是完全不可想象的。
[17:21.06]怎么办？
[17:22.15]是及时止损终止项目，
[17:24.37]还是一条路走到黑？
[17:25.90]重新开启一个新项目还来得及吗？
[17:28.78]账上的钱还够烧多久？
[17:31.80]博格面临着艰难抉择，
[17:34.15]他最后决定再试一把。
[17:36.84]既然他们都已经拿到FKBP的结构了，
[17:39.76]不管他是不是真正的靶点，
[17:41.89]先按这个锁芯设计出一把钥匙来看看效果再说。
[17:46.46]又经过几个月的努力，
[17:48.09]福泰团队终于得到了基于结构来设计药物的第一款潜在药物分子，
[17:53.16]命名为VX367。
[17:56.30]但是在实验室测试中，
[17:58.38]这个新药物分子的免疫抑制效果要大大低于FK506。
[18:03.42]这从侧面证明了FKBP也许真的不是正确的靶点。
[18:08.80]至此，
[18:10.10]福泰团队寻找更好的免疫抑制剂的目标算是彻底失败了。
[18:15.48]就在福泰团队陷入绝境之际，
[18:18.04]事情发生了戏剧性的转机。
[18:20.74]测试发现，
[18:22.37]VX367虽然免疫抑制效果不强，
[18:25.25]但对细胞的多药耐药性有很好的抑制作用。
[18:28.88]那些在癌症化疗中对多种药物产生了耐药性的病人，
[18:32.87]可以用这种药来帮助治疗。
[18:35.56]这类药虽然不如免疫抑制剂的市场那么大，
[18:38.66]但也有每年5亿美元的销售额。
[18:41.78]很快，
[18:42.69]V367作为一种很有潜力的多药耐药性抑制剂进入了临床试验候选阶段。
[18:49.16]这是福泰基于结构来设计药物的第一款进入了临床候选阶段的药物分子，
[18:54.81]也是公司成立3年以来最重要的成果。
[18:58.80]从这个例子可以看出，
[19:00.64]科研不是呈直线发展的，
[19:03.43]很多科研成果都是初始目标之外的意外发现。
[19:08.22]好了，
[19:09.04]以上就是为你讲述的第二个重点，
[19:11.32]福泰的研发项目挫折不断，
[19:13.93]为了改良免疫抑制药物FK506，
[19:16.81]福泰团队全力奋战一年多，
[19:19.04]才解析出了靶点蛋白FKBP的结构。
[19:22.30]却发现那并不是真正的靶点。
[19:25.18]不过歪打正着的是，
[19:26.60]他们根据FKBP结构设计出的药物VX367作为多药耐药性抑制药物，
[19:32.84]进入了临床候选阶段。
[19:35.10]不过，
[19:35.98]即使后面的临床试验一切顺利，
[19:38.41]要走到新药上市也还至少需要5年时间。
[19:42.22]再加上前面3年的研发，
[19:44.45]福泰在成立后的至少8年时间里，
[19:46.94]既没有任何产品，
[19:48.23]也没有任何收入。
[19:50.06]如果没有充沛的资金作为后盾，
[19:52.56]福泰根本等不到新药上市的那一天。
[19:56.06]那么，
[19:56.97]博格是怎样为福泰融资的呢？
[19:59.73]他是怎样奇迹般的在2年半时间里就让福泰成功IPO上市？
[20:05.08]这就是接下来要讲述的第三个重点。
[20:07.82]博格决定创业时，
[20:09.30]与合伙人四处奔波，
[20:10.88]拜访风险投资家，
[20:12.57]3个月内飞行了16万公里，
[20:14.64]筹到了近1000万美元。
[20:17.02]这听起来也不是一笔小数目，
[20:19.40]但对于一家初创的制药企业来说，
[20:21.92]这笔钱却支撑不了多久。
[20:24.78]福泰开业后的头半年，
[20:26.53]平均每周要烧掉10万美元，
[20:29.14]按这个速度，
[20:30.09]1000万美元最多只能支持两年。
[20:33.20]更别说服，
[20:34.01]他的科研团队一直在发展壮大，
[20:36.60]很快从最初的十几名研究人员发展到了五六十人。
[20:40.82]而且，
[20:41.51]除了免疫抑制项目，
[20:42.84]他们后来又启动了其他项目。
[20:45.22]这些都让福泰的烧钱速度越来越快。
[20:48.74]如果不能尽快找到别的资金，
[20:50.85]很快就得关门。
[20:52.62]但是，
[20:53.32]当时的风投界并不看好医药领域，
[20:56.38]认为医药创业公司烧钱太快而回报太慢。
[21:00.16]博格能融到1000万美元的启动资金已经算是奇迹了，
[21:04.61]想在短期内融到第二笔风投几乎是不可能的。
[21:08.60]一个可能的办法是将福泰未来的免疫抑制剂的部分市场销售权转让给大药企，
[21:15.21]以换取研发资金。
[21:17.14]为此，
[21:17.99]博格拜访了除默沙东之外的几乎所有美国大药企，
[21:21.53]以及欧洲和日本的部分药企。
[21:24.00]只有英国药企葛兰素和日本药企中外制药表现出了合作兴趣。
[21:30.16]博格和这两家同时展开接洽，
[21:33.02]但英国人老谋深算，
[21:34.52]日本人按部就班，
[21:36.02]想要和任何一家快速达成协议都不是容易的事情。
[21:40.54]博格希望激起这两家公司的相互竞争，
[21:43.55]让他们觉得机不可失，
[21:45.17]从而卖个好价钱。
[21:47.44]没多久，
[21:48.37]葛兰素提出了他们的报价，
[21:50.39]用2500万美元买断福泰未来的免疫抑制剂的全球所有权，
[21:55.61]并且不是一次性到账，
[21:57.56]而是按照药物研发的实际进度分期支付。
[22:01.12]对博格来说，
[22:02.30]这样的条件完全不可接受。
[22:04.70]而且，
[22:05.15]伯格发现，
[22:05.82]葛兰素也根本不相信福泰真的能开发出新药，
[22:09.54]他只不过想利用福泰的现有成果，
[22:12.30]让自己的科学家去***开发。
[22:15.06]博格愤然拒绝了葛兰素的要求，
[22:17.50]把全部赌注压在中外制药上。
[22:21.30]日本公司的决策过程非常漫长，
[22:23.86]博格不得不耐心等待。
[22:25.88]然而，
[22:26.19]几个月之后，
[22:27.03]中外制药突然宣布，
[22:28.65]他们对这项合作不感兴趣了。
[22:31.90]这等于是给了博格当头一棒，
[22:34.37]之前所有的努力都白费了，
[22:36.56]而且福袋的钱也马上就要烧光，
[22:39.11]接下来该怎么办？
[22:40.66]波格并不知道。
[22:42.22]中外制药其实已经决定和福泰合作，
[22:45.17]这次突然反悔，
[22:46.46]只不过是想炸一炸博格，
[22:48.65]希望压低价格。
[22:50.60]好在伯格并没有自乱阵脚，
[22:53.16]他坚守住自己的谈判底线，
[22:55.29]想办法继续与日方周旋。
[22:57.76]他一方面宣布要重启与葛兰素的谈判，
[23:00.83]另一方面通过中间人向中外制药巧妙施压，
[23:04.43]暗示还有很多潜在投资人希望投资赴台，
[23:08.06]只能给中外制药最后两周时间考虑。
[23:11.36]博格的最后通牒起了立竿见影的效果，
[23:14.31]中外制药马上发来传真，
[23:16.38]就交易价格进行实质性磋商。
[23:19.88]双方最终达成的交易价格虽然比博格预期的要少一些，
[23:24.66]但比之前葛兰素的报价高了很多。
[23:27.84]中外制药向福泰提供3025万美元的研发经费，
[23:32.17]和福泰平分未来免疫抑制剂的市场，
[23:34.93]并象征性的持有福泰5%的股份。
[23:38.48]有了这3000多万美元的注资，
[23:41.01]博格终于可以长舒一口气，
[23:43.68]至少在短期内，
[23:45.30]公司不会缺钱了。
[23:47.10]不过，
[23:47.64]博格并没有歇下来。
[23:49.54]和中外制药的交易完成后，
[23:51.25]他又马不停蹄地开始张罗IPO上市。
[23:54.44]其实，
[23:55.16]博格并不愿意服太过早的上市，
[23:57.45]他认为上市对公司来说是一把双刃剑。
[24:00.68]好处是，
[24:01.92]上市是成本最低的融资方式，
[24:04.29]也可以让创业团队成员马上成为百万富翁。
[24:07.88]坏处是资本市场往往只看重短期利益，
[24:11.73]公司会为了迎合资本市场的预期而打乱自己的研发节奏。
[24:16.56]而起起伏伏的股价也会一直干扰公司的团队士气。
[24:20.94]除了这些，
[24:22.03]还有一个更重要也更隐秘的因素，
[24:24.91]就是公众投资者在理解初创药企风险方面，
[24:28.42]远远比不上职业风险投资家和药企同行。
[24:32.54]要想说服公众投资者买你的股票，
[24:35.16]就意味着你必须编造一个必胜的创业故事，
[24:38.64]一个稳赚不赔的机会。
[24:41.14]这即使不算谎言，
[24:42.83]也至少是一种夸大。
[24:44.74]像博格这样的科学精英是不屑于做这种事情的。
[24:49.00]事实上，
[24:49.85]创业公司在科研与商业之间一直存在着矛盾和张力。
[24:54.18]要取得科研成果，
[24:55.38]必须先募集大量资金，
[24:57.46]要募集大量资金，
[24:58.74]就必须对投资人进行过度许诺。
[25:01.72]但是，
[25:02.32]这种过度许诺却是违背科学精神和科研的自身发展规律的，
[25:06.95]会给科研人员造成巨大压力，
[25:09.07]给同事之间制造紧张关系。
[25:11.70]可以说，
[25:12.58]这个矛盾从创业之初就一直困扰着福泰团队，
[25:16.57]而矛盾的焦点又集中到了博格一个人的身上。
[25:20.08]博格既是福泰的首席执行官，
[25:22.64]需要以乐观的商业精神推动福泰上市，
[25:26.03]他同时又是福泰的首席科学家，
[25:28.79]需要以严谨的科学态度引领科研方向和科研节奏。
[25:33.54]他该如何处理这个角色冲突呢？
[25:36.38]对博格来说，
[25:37.47]商业只是科研的手段，
[25:39.24]一方面他必须小心翼翼的保护科研团队，
[25:42.42]尽量不受外界商业因素的干扰。
[25:45.24]另一方面，
[25:46.24]在全力筹备上市期间，
[25:48.00]他又必须把自己完全调整到商业频道，
[25:51.31]专心准备服态的故事。
[25:53.70]博格把创立福泰比喻为一场追寻完美药物的远征，
[25:57.97]一个励志夺得药物设计圣杯的激动人心的故事，
[26:01.84]以赢得投资者的青睐。
[26:04.04]为了让自己的故事真实可信，
[26:06.03]博格甚至要主动屏蔽掉科研现实。
[26:09.54]他命令，
[26:09.99]这期间，
[26:10.54]科研团队不得向他汇报实验进展，
[26:13.09]尤其是坏消息。
[26:14.92]与此同时，
[26:16.22]博格以科学家特有的严谨态度，
[26:18.56]反复打磨自己的演讲技巧。
[26:21.16]比如，
[26:21.70]他发现演讲时降低音调可以突出重点，
[26:25.55]对着后排观众说话，
[26:27.08]可以让所有人都觉得受到关注。
[26:29.68]而最关键的是通过眼神交流制造一种幻觉，
[26:33.80]这会让每个听众都觉得你是在单独跟他说话，
[26:37.16]你的演讲是为他一个人精心准备的。
[26:40.52]最后要从观众的角度提出各种可能的问题，
[26:44.40]简明扼要作答。
[26:46.44]所有这些技巧都需要一遍遍反复排练，
[26:49.96]直到炉火纯青。
[26:52.20]对此，
[26:52.99]博哥有个精辟的总结，
[26:55.03]你不能假装激动，
[26:56.56]或者假装真诚。
[26:58.32]你只能练习出来。
[27:00.28]事实证明，
[27:01.40]博格的策略大获成功，
[27:03.41]尽管当时的福泰团队还在苦苦解析FKBP蛋白分子的结构，
[27:07.82]根本没有走到药物设计这一步，
[27:10.04]还完全看不到新药的影子。
[27:12.32]但博格的演讲却让投资者坚定地相信，
[27:15.72]福泰离成功仅有一步之遥。
[27:19.02]最终，
[27:19.95]福泰银每股9美元的价格在纳斯达克成功上市。
[27:24.44]好了，
[27:25.05]以上就是为你讲述的第三个重点，
[27:27.36]福泰在创立后的2年半时间里获得了三轮融资。
[27:31.42]第一轮是由风险投资家投入的1000万美元。
[27:34.94]第二轮是日本中外制药以3025万美元换取福泰未来免疫抑制剂的一半市场。
[27:42.22]第三轮是在纳斯达克IPO上市。
[27:45.46]三轮融资让福泰彻底摆脱了初创企业资金短缺的状态。
[27:50.80]好，
[27:51.26]这本书的精华内容就给你讲到这儿，
[27:53.72]下面来简单总结一下为你分享的福泰制药创业史。
[27:58.84]第一，
[27:59.96]博格离开默沙东创立福泰的根本原因是想引爆一场制药界的***，
[28:05.48]也就是抛弃传统的筛选法，
[28:08.12]实践基于结构来设计药物的新理念。
[28:11.82]博格的出走被认为是一种双重背叛，
[28:14.95]引发了业界震动和与恩师的决裂，
[28:17.83]却没能动摇博格创业的决心。
[28:20.90]第二，
[28:21.99]福泰的研发项目挫折不断。
[28:24.18]为了改良免疫抑制药物FK506，
[28:26.82]福泰团队全力奋战一年多，
[28:28.83]才解析出了靶点蛋白FKBP的结构，
[28:31.92]却发现那并不是真正的靶点。
[28:34.84]不过歪打正着的是，
[28:36.32]他们根据FKBP结构设计出的药物V367作为多药耐药性抑制药物进入了临床候选阶段。
[28:44.64]第三，
[28:45.70]福泰在创立后的两年半时间里获得了三轮融资，
[28:49.45]第一轮是由风险投资家投入的1000万美元，
[28:52.78]第二轮是日本中外制药以3025万美元换取福泰未来免疫抑制剂的一半市场。
[28:59.80]第三轮是在纳斯达克IPO上市。
[29:03.12]这三轮融资让福泰彻底摆脱了初创企业资金短缺的状态。
[29:08.70]到2019年，
[29:10.12]福泰制药已经成立30年，
[29:12.37]跻身主流药企行列，
[29:14.32]排在全球药企前30强，
[29:16.72]市值超过400亿美元。
[29:18.90]我们专门采访了南京大学人工智能生物医药技术研究院杨晨博士。
[29:24.80]他介绍说，
[29:26.28]在福泰率先实践基于结构来设计药物的理念后，
[29:30.39]其他各大药企也纷纷跟进。
[29:33.14]这种方法后来被叫做计算机辅助药物设计。
[29:37.44]像治疗肝炎的特拉皮韦、
[29:39.51]博塞皮韦等药物，
[29:40.96]就是靠计算机辅助药物设计出来的。
[29:43.92]可以说，
[29:44.92]福泰的创业故事既是商业史上的传奇，
[29:48.34]也是制药史上的里程碑事件。
[29:51.62]以上就是这本书的精华内容，
[29:54.21]你还可以点击音频下方的文稿，
[29:56.37]查收我们为你准备的全部文稿和脑图。
[29:59.62]恭喜你，
[30:00.62]又听完了一本书。
